Apesar das suas altas colinas e da sua proximidade com a Serra da Arrábida, Setúbal nunca tirou partido destas suas características para se afirmar como um ponto defensivo estratégico. As suas gentes sempre se voltaram para o mar e a povoação cresceu ao longo da costa, junto ao rio Sado. Talvez por isso, durante todo o período da Reconquista Cristã e até ao séc. XIII, Setúbal não era mais do que uma pequena localidade de pescadores que vivia na sombra de grandes centros urbanos como Palmela, Sesimbra ou Alcácer do Sal.

Só a partir do séc. XIV, com a intensificação das trocas comerciais e do tráfego de produtos na região, é que Setúbal conhece um período de evidente expansão económica. A pesca, o comércio de peixe e, mais tarde, já no séc. XVI, a exploração do sal, tornam a vila num pólo receptor não só de novos produtos mas também de pessoas. Atraídos pela prosperidade económica de Setúbal, emigrantes vindos de todo o país e ainda de países como a Espanha, a Itália, a França, a Inglaterra e a Alemanha chegam à povoação para comprar e vender mercadorias, mas muitos optam por fixar-se por ali. A vila conhece um crescimento urbano sem precedentes, de tal modo que as duas paróquias então existentes – São Julião e Santa Maria – tornam-se insuficientes para satisfazer as necessidades religiosas da população.

Ainda que durante muitos séculos parecesse não existir grande abertura religiosa na cidade de Setúbal, a partir do séc. XVI, por influência da acção dos Franciscanos e dos Dominicanos, a proximidade à religião torna-se cada vez maior. Pouco a pouco, pequenos templos – entre os quais a Ermida de São Sebastião no arrabalde de Palhais – vão surgindo nos arredores da vila para os habitantes que viviam mais afastados do grande centro urbano possam levar a cabo as suas práticas religiosas quotidianas.

Com o objectivo de garantir aos fiéis setubalenses um melhor serviço religioso, o Arcebispo de Lisboa D. Fernando institui, a 14 de Março de 1553 através da Carta de Desmembração e Separação a criação de duas novas paróquias. Assim nasciam as paróquias de Nossa Senhora da Anunciada e de São Sebastião, esta última por separação da paróquia de Santa Maria.

Então com 361 fogos habitacionais, São Sebastião englobava o arrabalde de Palhais, o bairro das Fontaínhas, as Hortas e a Mouraria, nomeadamente as ruas compreendidas entre o Postigo do Ouvidor e a Porta da Vila. A sede da paróquia foi estabelecida na Ermida de São Sebastião que na altura se erguia no actual Largo dos Defensores da República, mais conhecido como Largo do Miradouro. A escolha de São Sebastião como padroeiro da nova paróquia deve-se ao facto deste Santo Mártir ser invocado como protector da peste, guerra e fome, provações que tantas vezes afectaram a população sadina.